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纹眉后药膏要抹几天:菊梅资讯丨丙型肝炎防治指南(2019年版)

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菊梅资讯丨丙型肝炎防治指南(2019年版)

文字来源:中华临床感染病杂志

文字加工:菊梅医生

正文共:22132字

预计阅读时间:15分钟

引用格式:中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.丙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 中华临床感染病杂志,2019,13(1):1-18.

通信作者:魏来,北京清华长庚医院肝胆胰中心102218,Email:weilai@mail.tsinghua.edu.cn;段钟平,首都医科大学附属北京佑安医院人工肝中心100069,Email:duan2517@163.com;王贵强,北京大学第一医院感染疾病科 肝病中心100034,Email:john131212@sina.com

摘 要

为了规范和更新丙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗,实现世界卫生组织提出的“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生威胁”目标,中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2019年组织国内有关专家,以国内纹眉后药膏要抹几天外丙型肝炎病毒感染的基础和临床研究进展为依据,结合现阶段我国的实际情况,更新形成了《丙型肝炎防治指南(2019年版)》,为丙型肝炎的预防、诊断和治疗提供重要依据。

【关键词】肝炎,丙型;治疗;预防;指南

为了规范和更新丙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗,实现世界卫生组织(WHO)提出的“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生威胁”目标,中华医学会肝病学分会和感染病学分会根据丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)感染的特点、国内外最新的循证医学证据和药物的可及性,于2019年组织国内有关专家修订了《丙型肝炎防治指南》。

慢性HCV感染者的抗病毒治疗已经进入直接抗病毒药物(Direct antiviral agent, DAA)的泛基因型时代。优先推荐无干扰素(IFN)的泛基因型方案,其在已知主要基因型和主要基因亚型的HCV感染者中都能达到90%以上的持续病毒学应答(Sustained virological response, SVR),并且在多个不同临床特点的人群中方案统一,药物相互作用较少;除了失代偿期肝硬化、DAAs治疗失败等少数特殊人群以外,也不需要联合利巴韦林(Ribavirin, RBV),因此,泛基因型方案的应用可以减少治疗前的检测和治疗中的监测,也更加适合于在基层对慢性HCV感染者实施治疗和管理。但是,泛基因型方案不是全基因型方案,对于少数未经过DAAs临床试验,或者已有的临床试验未获得90%以上SVR的基因亚型和耐药相关替代突变(Resistance-associated substitution, RAS)的感染者[1-2],还需要规范的临床试验来确定合适的治疗方案。

在今后一段时间内,基因型特异性方案仍然推荐用于临床,主要考虑其在中国的可负担性优于泛基因型方案,以及一些特殊人群(如失代偿期肝硬化、儿童/青少年和肾损伤等的患者)。优先推荐不需要联合RBV的DAAs方案,但如果临床试验证实需要联合RBV方可获得90%以上的SVR,则应该参照药品说明书联合RBV,在临床治疗过程中应该监测RBV的不良反应。而且,具纹眉后药膏要抹几天有RBV绝对禁忌证的慢性HCV感染者应该选择不联合RBV的DAAs方案。由于可负担性的原因,DAAs联合聚乙二醇干扰素α(PegIFNα)的方案可应用于临床。但是,在临床治疗过程中应该监测PegIFNα的不良反应。而且,具有PegIFNα禁忌证的慢性HCV感染者应该选择无IFN的DAAs方案。

《中国病毒性肝炎防治规划(2017-2020年)》提出[3],到2020年,全国总体实现血站HCV检测率达到100%,还提出,将丙型肝炎检测纳入体检范畴,对检查发现抗-HCV阳性者,要提供必要的确诊及抗病毒治疗等有关服务。WHO提出了到2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生威胁的目标[4],具体指标包括:新发感染率降低90%,病死率降低65%。为消除病毒性肝炎作为公共卫生的威胁,需要90%以上的感染者得以诊断以及80%以上确诊的患者得以治疗。泛基因型DAAs方案的应用是实现这一目标的主要推荐方案。

本指南旨在帮助医生在慢性HCV感染者诊断、治疗和预防中做出合理决策,但不是强制性标准,也不可能包括或解决丙型肝炎诊治中的所有问题。因此,临床医生在面对具体患者时,应根据最新的循证医学证据、自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源,制定全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况,继续对本指南进行不断修订和完善。本指南中的证据等级分为A、B、C三个级别,推荐等级分为1和2级别(表1,根据GRADE分级修订)。

1 术语

2

流行病学和预防

1、流行病学

丙型肝炎呈全球性流行,不同性别、年龄、种族人群均对HCV易感。据WHO估计,2015年全球7 100万人有慢性HCV感染,39.9万人死于HCV感染引起的肝硬化或肝细胞癌(HCC)[5]。

2006年,我国结合全国乙型肝炎(乙肝)血清流行病学调查,对剩余的血清标本检测了抗-HCV抗体,我国1~59岁人群抗-HCV阳性率为0.43%,在全球范围内属HCV低流行地区,由此推算,我国一般人群HCV感染者约560万,如加上高危人群和高发地区的HCV感染者,共计约1 000万例。全国各地抗-HCV阳性率有一定差异,以长江为界,北方(0.53%)高于南方(0.29%)。抗-HCV阳性率随年龄增长而逐纹眉后药膏要抹几天渐上升,1~4岁组为0.09%,50~59岁组上升至0.77%。男女间差异无统计学意义[6]。荟萃分析显示[7],全国一般人群抗-HCV阳性率为0.60% (0.40%~0.79%);儿童抗-HCV阳性率为0.09%~0.26%;孕产妇抗-HCV阳性率为0.08%~0.50%;吸毒人群(包括社区或公共场所的毒品吸食者、静脉药瘾者、自愿或强制接受戒毒或美沙酮治疗人群)抗-HCV阳性率为48.67%(45.44%~51.89%);血液透析人群抗-HCV阳性率为6.59%;男男同性恋(MSM)人群抗-HCV血清阳性率约为0.84%。

HCV 1b和2a基因型在我国较为常见,其中以1b型为主,其次为2型和3型,基因4型和5型非常少见,6型相对较少。在西部和南部地区,基因1型比例低于全国平均比例,西部基因2型和3型比例高于全国平均比例,南部(包括中国香港和中国澳门地区)和西部地区,基因3型和6型比例高于全国平均比例,特别是在重庆、贵州、四川和云南,基因3型比例超过5%,在基因3型中,基因3b亚型流行率超过基因3a型。混合基因型少见(约2.1%),多为基因1型混合2型。我国HCV感染者IL-28B基因型以rs12979860 CC型为主(84.1%),而该基因型对PegIFNα联合RBV抗病毒治疗应答较好[8-9]。

HCV主要经血液传播,途径包括:(1)经输血和血制品、单采血浆回输血细胞传播。我国自1993年对献血员筛查抗-HCV,2015年开始对抗-HCV阴性献血员筛查HCV RNA,经输血和血制品传播已很少发生。但是,目前就诊的患者中,大多有1993年以前接受输血或单采血浆回输血细胞的历史;(2)经破损的皮肤和黏膜传播。包括使用非一次性注射器和针头、未经严格消毒的牙科器械、内镜、侵袭性操作和针刺等。共用剃须刀、共用牙刷、纹身和穿耳环孔等也是HCV潜在的经血传播方式。静脉药瘾者共用注射器和不安全注射是目前新发感染最主要的传播方式。

与HCV感染者性接触和有多个性伴侣者,感染HCV的危险性较高。同时伴有其他性传播疾病者,特别是感染人类免疫缺陷病毒(HIV)者,感染HCV的危险性更高。抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性约2%,若母亲在分娩时HCV RNA阳性,则传播的危险性可高达4%~7%;合并HIV感染时,传播的危险性增至20%。HCV高载量可能增加传播的危险性。拥抱、打喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不传播HCV。

发生HCV意外暴露后,需要立即清洗消毒,并检测外周血抗-HCV和HCV RNA,如果均为阴性,则在1周后和2周后再次检测HCV RNA,如果HCV RNA仍然为阴性,基本可以排除感染;如果1周或2周后HCV RNA阳转,可以再过12周观察是否可以发生HCV自发清除,如果不能自发清除,HCV RNA仍然阳性,则可启动抗病毒治疗[10]。

2、预防

目前尚无有效的预防性丙型肝炎疫苗可供使用。丙型肝炎的预防主要采取以下措施。

2.1 筛查及管理

根据中华人民共和国卫生行业标准《丙型肝炎筛查及管理》,对丙型肝炎高危人群进行筛查及管理。医疗卫生机构和体检机构可在体检人员知情同意的前提下,将丙型肝炎检测纳入健康体检范畴。对静脉药瘾者进行心理咨询和安全教育,劝其戒毒。对育龄期备孕妇女进行抗-HCV筛查,如抗-HCV阳性,则应检测HCV RNA,如果HCV RNA阳性,应尽快治愈后再考虑怀孕。如妊娠期间发现丙型肝炎,可以考虑继续妊娠,分娩并停止哺乳后再进行丙型肝炎的抗病毒治疗。

2.2 严格筛选献血员

严格执行《中华人民共和国献血法》,推行无偿献血。通过检测血清抗-HCV和HCV RNA,严格筛选献血员。

2.3 预防医源性传播

推行安全注射和标准预防,严格执行《医院感染控制规范》和《消毒技术规范》,加强各级各类医疗卫生机构医院感染控制管理,要大力加强开展血液透析、口腔诊疗及有创和侵入性诊疗等服务项目重点科室的医院感染控制管理。医疗机构要落实手术、住院、血液透析、侵入性诊疗等患者的丙型肝炎检查规定,为易感人群和肝脏生化学检测不明原因异常者提供检查服务,医务人员接触患者血液及体液时应戴手套。严格消毒透析设备、肠镜、胃镜、手术器械、牙科器械等医疗器械,严格规范注射、静脉输液、侵入性诊断治疗等医疗行为,使用自毁型注射器等安全注射器具。加强纹身、纹眉、修脚等行业使用的纹身(眉)针具、修脚工具和用品卫生消毒管理。

2.4 预防性接触传播

对男男同性和有多个性伴侣者应定期检查,加强管理。建议HCV感染者使用安全套。对青少年应进行正确的性教育。

2.5 预防母婴传播

对HCV RNA阳性的孕妇,应避免延迟破膜,尽量缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,避免羊膜腔穿刺,减少新生儿暴露于母血的机会。

2.6 积极治疗和管理感染者

只要诊断为HCV感染,不论疾病分期如何,符合抗病毒治疗指征的感染者均应该治疗。治疗所有HCV感染者可适度降低传播风险。不共用剃须刀及牙具等。

3

病原学

4

自然史

5

实验室检查

6

肝纤维化的无创诊断

7

影像学诊断

8

病理学诊断

9

临床诊断

1、急性丙型肝炎的诊断

1.1流行病学史

有明确的就诊前6个月以内的流行病学史,如输血史、应用血液制品史、不安全注射、纹身等其他明确的血液暴露史。

1.2临床表现

可有全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等,少数伴低热,轻度肝肿大,部分患者可出现脾肿大,少数患者可出现黄疽。多数患者无明显症状,表现为隐匿性感染。

1.3实验室检查

ALT可呈轻度和中度升高,也可在正常范围之内,有明确的6个月以内抗-HCV和/或HCV RNA检测阳性的结果。HCV RNA部分可在ALT恢复正常前阴转,但也有ALT恢复正常而HCV RNA持续阳性者。

有上述1+2+3或2+3者可诊断。

2、CHC的诊断

2.1 诊断依据

HCV感染超过6个月,或有6月以前的流行病学史,或感染日期不明。抗-HCV及HCV RNA阳性,肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎。或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析,亦可诊断。

2.2病变程度判定

肝活检病理学诊断可以判定肝脏炎症分级和纤维化分期。HCV单独感染极少引起重型肝炎肝衰竭,HCV重叠HIV、HBV等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时,可发展为重型肝炎肝衰竭。

2.3CHC肝外表现

肝外临床表现或综合征可能是机体异常免疫应答所致,包括类风湿性关节炎、眼口干燥综合征、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等。

10

治疗目标和治疗终点

11

抗病毒治疗的适应证

12

治疗前的评估

13

DAAs药物

14

泛基因型方案

15

基因型特异性方案

1、基因1型

1.1达拉他韦联合阿舒瑞韦

达拉他韦片 60 mg(1次/d)和阿舒瑞韦软胶囊 100 mg(2次/d),治疗基因1b型无肝硬化或代偿期肝硬化患者,疗程24周。日本的一项开放该方案的III期临床试验数据显示,基因1b型对IFN不适合/不耐受患者的SVR24率为 87.4%,无应答或部分应答患者为80.5%;肝硬化患者与非肝硬化患者SVR相似,分别为90.9%和84.0%[34]。在中国大陆、中国台湾及韩国开展的该方案III期临床试验数据显示,IFN不适合/不耐受基因1b型患者SVR12率为91%~99%(野生株SVR率可以达到99%),肝硬化患者和非肝硬化患者SVR率相似,分别为90%和92%[35-36]。基线病毒在L31(F、I、M或V)或Y93(H)位点检测出HCV NS5A RAS的基因1b型患者中,阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片的疗效降低,因此,采用此方案时,应该基线检测这2个位点的RAS。

1.2奥比帕利/达塞布韦

奥比他韦(12.5 mg)/帕立瑞韦(75 mg)/利托那韦(50 mg)复合单片药(奥比帕利2片,1次/d,与食物同服),以及达塞布韦250 mg,1片,2次/d,基因1b型无肝硬化或代偿期肝硬化患者疗程12周;轻度至中度肝纤维化的初治基因1b型患者可以考虑治疗8周。基因1a型无肝硬化患者,联合RBV疗程12周;基因1a型肝硬化患者,联合RBV疗程24周。

两项针对754例来自中国大陆、中国台湾和韩国的奥比帕利+达塞布韦±RBV治疗基因1b型患者的III期临床研究数据显示,无论患者以往是否接受过IFN抗病毒治疗、是否合并代偿性肝硬化,在接受为期12周的奥比帕利达塞布韦联合或不联合RBV治疗后SVR12率为99.5%~100%[37-38]。国外数据显示,使用该方案治疗患者的总SVR率为91%~100%[39-41]。该治疗方案在非肝硬化患者中发生的大多数不良事件为轻度,治疗期间≥3级实验室异常少见,主要包括ALT升高、AST升高和总胆红素(TBil)升高,通常无症状,用药中断或停药后可恢复。该治疗方案在肝硬化患者的临床实验中,发生的大多数不良事件为轻度,常见(发生率≥10%)所有级别不良事件和实验室异常包括TBil升高(36.5%)、乏力(19.0%)、非结合胆红素升高(19.0%)、结合胆红素升高(17.5%)和贫血(14.3%)。3例(4.8%)患者发生≥3级不良事件,均被研究者判定为与研究药物无关。无患者出现导致提前停药的不良事件[37- 38]。

1.3艾尔巴韦/格拉瑞韦

每片复合片剂含艾尔巴韦50 mg和格拉瑞韦100 mg,1片/d,1次/d,治疗基因1型初治以及PR经治患者,疗程12周。但是针对基因1a型,在既往抗病毒治疗过程中就失败的患者,需要联合RBV,并且疗程延长至16周。中国基因1a型流行率仅为1.4%。

在包含115例中国CHC受试者的一项国际多中心试验C-CORAL中,基因1、4、6型、初治、伴或不伴肝硬化的受试者接受艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗12周。本试验入选的115例中国受试者的中位年龄为46岁(20~77岁);48%为男性;平均体质指数为24 kg/m2;72%基线HCV RNA水平超过5.9 log10 IU/mL,17%存在肝硬化,92%为基因1b型,4%为基因1型其他亚型,4%为基因6型感染者。总体上,基因1型、伴或不伴肝硬化的初治受试者接受本品治疗12周,98%(109/111)的受试者达到了SVR,2% (2/111)患者因复发未达到SVR。无论是否伴有肝硬化,SVR率基本一致[42]。

一项来自12个国际2/3期临床试验数据的综合分析,包括CHC基因1或4型受试者780例,这些患者来自亚洲15个国家。他们接受了艾尔巴韦/格拉瑞韦,1片/d,1片/次,疗程12周,或艾尔巴韦/格拉瑞韦加RBV16周。所有受试者中有756/780例(96.9%)获得SVR12,其中748/772例(96.9%)接受艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗12周,8/8例(100%)接受艾尔巴韦格/拉瑞韦加RBV治疗16周。在1b基因型感染人群中,SVR12的发生率为691/709(97.5%),并且没有年龄、高基线病毒载量或肝硬化的影响。对于接受艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗的患者,因不良事件而永久停止治疗的患者比例为0.9%,出现任何严重不良事件的患者比例为2.6%~3.9%。临床研究中,疲乏和头痛是在接受艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗的患者中报告的最常见(发生率≥10%)的治疗引起的不良事件[43]。

1.4来迪派韦/索磷布韦

每片复合片剂含索磷布韦 400 mg 和来迪派韦90 mg,1片/次,1次/d,可用于成人以及大于12岁的青少年患者。无肝硬化患者疗程12周,初治的无肝硬化患者也可以8周疗程。代偿期或失代偿期肝硬化患者,应联合RBV疗程12周;或者,如有RBV禁忌或不耐受,则不使用RBV,但疗程延长至24周。

在一项包含中国的国际多中心开放标签临床研究中研究了来迪派韦/索磷布韦的疗效,该研究在初治和经治的基因1型慢性HCV 感染者中评估了12周来纹眉后药膏要抹几天迪派韦/索磷布韦治疗的安全性和疗效。接受治疗的中国受试者(n = 206)的平均年龄为47岁;50.0%男性,总计32/206例受试者(15.5%)在基线时患有代偿期肝硬化,100/206例受试者(48.5%)为经治患者。基线 HCV RNA 平均值为6.3 log10 IU/mL,82.5%的受试者基线 HCV RNA超过5.9 log10 IU/mL。206例受试者,无论是否伴有肝硬化,SVR12均为100%[44]。

无中国受试者出现导致提前停用来迪派韦/索磷布韦片的不良事件。对于中国受试者,最常见的治疗相关不良事件[均占1%(2/206)]为恶心、胃食管反流病、疲劳、发热、头痛和ALT 升高。此方案安全性很好[44]。

国外数据显示,使用该方案治疗总体SVR12为93%~99%[45-47]。ION-3研究在基因1型初治非肝硬化患者中评估了联合或不联合RBV8周来迪派韦/索磷布韦或者12周来迪派韦/索磷布韦治疗疗效。患者按照 1:1:1 的比例随机分入三个治疗组中的一个,并按 HCV基因亚型分层(1a与1b)。不联合RBV的8周来迪派韦/索磷布韦治疗不劣于联合RBV的8周来迪派韦/索磷布韦治疗和12周来迪派韦/索磷布韦治疗。在基线 HCV RNA 6.8 log10 IU/ml的患者中,8周来迪派韦/索磷布韦治疗的SVR12为97% (119/123),12周来迪派韦/索磷布韦治疗的SVR12为96% (126/131)[47]。

2、基因2型

索磷布韦 400 mg,1次/d 和RBV(75 kg 1 000mg 1次/d,≥75 kg 1 200mg 1次/d),疗程12周。肝硬化患者,特别是肝硬化经治患者,疗程应延长至16~20周。该方案的总SVR12率95%,无肝硬化患者可达97%,而肝硬化患者为83%[48-49]。但是如果其他可以治疗基因2型的泛基因型方案可及时,不建议仅用一种DAAs索磷布韦联合RBV治疗。

索磷布韦/来纹眉后药膏要抹几天迪派韦 400 mg/90 mg,1次/d,疗程12周。研究1903中,基因2型患者接受索磷布韦/来迪派韦治疗12周,96.2%(126/131)患者获得SVR12。一项在中国台湾开展的3b期临床试验中,43例感染HCV基因2型、伴HBV感染者,接受索磷布韦/来迪派韦12周,SVR12达100%[50]。

3、基因3型

索磷布韦 400 mg,1次/d和RBV(75 kg:1 000 mg,1次/d,≥75 kg:1 200 mg 1次/d),疗程24周。非肝硬化初治患者采用此方案SVR率为94%,非肝硬化经治患者为87%,而肝硬化经治患者SVR率仅为60%,因此,肝硬化经治患者不建议选择此方案[51]。如果泛基因型方案可及时,不建议选择此方案。中国开展的III期临床试验显示,索磷布韦联合RBV,疗程24周,126例基因3型患者中,95.2%患者获得SVR12[52]。

4、基因4型

中国患者基因4型流行率非常低,基因4型患者可以选择的基因型特异性方案如下。

4.1艾尔巴韦/格拉瑞韦

艾尔巴韦/格拉瑞韦1片,1次/d,治疗基因4型初治以及PR经治患者,疗程12周。但是在抗病毒治疗过程中就失败的患者,需要联合RBV,并且疗程延长至16周[42]。

4.2来迪派韦/索磷布韦

来迪派韦/索磷布韦1片,1次/d,可用于成人以及大于12岁的青少年初治患者,无肝硬化或者代偿期肝硬化,疗程12周。经治患者不建议使用此方案[29]。

4.3奥比帕利

奥比他韦(12.5 mg)/帕立瑞韦(75 mg)/利托那韦(50 mg)复合单片药(奥比帕利,2片,1次/d,与食物同服),联合RBV,无肝硬化或代偿期肝硬化患者疗程12周。

5、基因5/6型

来迪派韦/索磷布韦1片,1次/d,可用于成人以及大于12岁的青少年初治患者,无肝硬化或者代偿期肝硬化,疗程12周。经治患者不建议使用此方案[29]。

16

含PegIFNα的方案

17

特殊纹眉后药膏要抹几天人群抗病毒治疗

18

经治患者的再次治疗

19

治疗过程中的监测

20

随访

21

尚待研究和解决的临床问题

(完结)

参考文献略

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